Le Cure
Trattandosi di una patologia ormono-dipendente, in particolare favorita da una maggiore sensibilità all’azione degli estrogeni e ad una relativa resistenza agli effetti del progesterone, il cardine del trattamento è rappresentato da farmaci ad azione ormonale mirati a riequilibrare le alterazioni endocrinologiche che caratterizzano le pazienti affette. Tali terapie, assunte in regime continuo, nella maggior parte dei casi sono mirate all’ottenimento di una condizione di amenorrea (assenza di mestruazione) e alla soppressione dell’attività ovulatoria, essendo quindi incompatibili con la ricerca attiva di una gravidanza. Tali terapie sono efficaci nel periodo di assunzione, cioè non conferiscono una protezione duratura, se non in alcuni casi per pochi mesi, dopo la sospensione.
Farmaci ad azione ormonale
Analoghi del GnRH
Farmacologia e meccanismo d’azione
Gli analoghi del GnRH (triptorelina, leuprolide, buserelina e goserelina ) sono molecole costituite da un decapeptide ipotalamico capace di modulare la sintesi e la secrezione delle gonadotropine, agendo a livello ipofisario ed inibendo pertanto gli stimoli di attivazione ovarica. In tal caso la produzione ormonale endogena viene quasi completamente soppressa e si induce così una condizione di menopausa farmacologica transitoria e reversibile. L’utilizzo dei GnRH analoghi nel trattamento dell’endometriosi si è dimostrato efficace determinando la progressiva atrofizzazione delle lesioni endometriosiche.
Gli effetti collaterali degli analoghi del GnRH (vampate di calore, secchezza vaginale, riduzione della libido) sono legati all’ipoestrogenismo determinato dal farmaco, che soprattutto a causa della potenziale riduzione della massa ossea che può indurre, non deve essere somministrato per più di 6 mesi consecutivi. Al fine di prevenire parzialmente gli effetti collaterali sopra descritti è possibile la somministrazione associata di piccole dosi di estrogeni e progesterone (add back therapy).
Progestinici
Meccanismo d’azione
I progestinici assunti in regime continuo inibiscono il rilascio di GnRH da parte dell’ipotalamo e di gonadotropine da parte dell’ipofisi, riducendo pertanto la stimolazione all’attività ovarica spontanea ed inducendo anovulazione ed amenorrea in un clima ipoestrogenico. L’obiettivo terapeutico è la progressiva decidualizzazione fino all’atrofia dell’endometrio, con riassorbimento parziale dei focolai ectopici. I progestinici inoltre prevengono l’impianto e la crescita del tessuto endometriale ectopico inibendo la neoangiogenesi e l’espressione di particolari molecole quali le metalloproteinasi che mediano la risposta tissutale agli estrogeni. È stato dimostrato un effetto antiinfiammatorio indotto dai progestinici sia in vitro che in vivo, che conduce ad una riduzione dello stato infiammatorio tipico dell’endometriosi.
Esistono diverse molecole progestiniche efficaci nel trattamento dell’endometriosi, disponibili in diverse formulazioni: compresse per l’assunzione orale, preparati per la somministrazione intramuscolare, impianti sottocutanei e dispositivi intrauterini.
Il dienogest è il progestinico orale dedicato specificamente al trattamento dell’endometriosi. L’assunzione orale quotidiana al dosaggio 2 mg/die è significativamente più efficace sulla riduzione del dolore pelvico in pazienti affette da endometriosi rispetto al placebo. Studi clinici hanno dimostrato che il dienogest ha un’efficacia simile alla leuprolina e alla triptorelina.
Il dienogest è ben tollerato, con scarsi effetti collaterali; in particolare, il trattamento con dienogest non sembra essere associato ad una significativa riduzione della densità ossea.
Cefalea, nausea e spotting vaginale sono effetti collaterali comuni soprattutto nei primi mesi di assunzione.
Altre molecole comunemente impiegate nel trattamento dell’endometriosi, con modalità di assunzione orale ed in regime continuo sono il noretisterone acetato ed il medrossiprogesterone acetato.
Il levonorgestrel è un potente progestinico ad attività androgenica ed antiestrogenica a carico dell’endometrio. Dispositivi intrauterini a rilascio controllato di 20 mg/die di levonorgestrel (Lng-IUD), sono stati utilizzati per il trattamento medico dell’endometriosi. In particolare tale dispositivo può essere indicato per il trattamento della dispareunia e delle menometrorragie nelle pazienti affette da adenomiosi uterina non desiderose di prole.
Il danazolo è un agente androgenico orale che interferisce con i recettori del progesterone presenti a livello endometriale o sulle cellule endometriosiche, con un conseguente incremento dei livelli sierici di androgeni e una modulazione dei recettori per gli estrogeni, e svolge anche effetti antiinfiammatori ed antiangiogenici. I più comuni effetti collaterali includono aumento ponderale, ritenzione idrica, atrofia mammaria, vampate di calore e segni di iperandrogenismo come acne ed irsutismo, ma tali effetti collaterali sembrano ridursi con la somministrazione vaginale pur mantenendo un buon effetto terapeutico.
Estro-progestinici
I preparati estro-progestinici inibiscono il rilascio di GnRH da parte dell’ipotalamo e di gonadotropine da parte dell’ipofisi, riducendo pertanto la stimolazione all’attività ovarica spontanea ed inducendo anovulazione ed amenorrea con inibizione della crescita degli impianti endometriosici, riduzione della quantità della perdita ematica mestruale e della contrattilità uterina, con un miglioramento della sintomatologia dolorosa ed una riduzione della stimolazione alla formazione di nuovi impianti endometriosici e della crescita di quelli esistenti. La somministrazione in regime continuo sembra essere più efficace in termini di miglioramento della sintomatologia dolorosa. E’ sempre preferibile optare per una formulazione a basso contenuto estrogenico per minimizzare gli effetti stimolanti degli estrogeni sul tessuto endometriosico.
Come per gli altri farmaci descritti, l’efficacia è limitata al periodo di trattamento. In caso di terapie prolungate, è stato descritto un potenziale effetto negativo tipo rebound dopo l’interruzione. Una spiegazione può essere dovuta dal fatto che gli estroprogestinici sono farmaci utilizzati ampiamente in presenza di dismenorrea indipendentemente dalla presenza o dal riconoscimento di un’eventuale patologia endometriosica in atto.
Inibitori dell’aromatasi
L’aromatasi è un enzima del citocromo P450 che catalizza la biosintesi degli estrogeni attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni. L’endometriosi e gli impianti endometriosici extra-ovarici esprimono alti livelli di aromatasi. Anastrazolo e letrozolo sono inibitori non steroidei delle aromatasi ed interferiscono con l’enzima del citocromo P450.
Due studi osservazionali hanno valutato gli effetti degli inibitori delle aromatasi combinati con un progestinico o con un contraccettivo orale nelle donne in premenopausa affette da endometriosi resistente al trattamento medico o chirurgico. Entrambi gli studi hanno segnalato effetti benefici nel trattamento dei sintomi della malattia senza gravi effetti collaterali. Un trial randomizzato ha valutato l’efficacia clinica dell’uso di combinazioni di un inibitore delle aromatasi e un analogo del GnRH rispetto all’utilizzo del solo analogo del GnRH, per 6 mesi, in 80 pazienti con endometriosi severa postchirurgica, mostrando come la combinazione di inibitori delle aromatasi e analoghi del GnRH sia in grado di ridurre il dolore in modo più efficace degli analoghi del GnRH in regime esclusivo, senza effetti sulla densità minerale ossea o sulla qualità della vita. In un recente studio prospettico è stata comparata l’efficacia e la tollerabilità del letrozolo (2,5 mg/die) associato al noretisterone acetato rispetto al noretisterone acetato da solo, in donne affette da endometriosi retto-vaginale. I dati mostrano che la combinazione dei due farmaci è più efficace nel ridurre la dismenorrea e la dispareunia rispetto al solo utilizzo di noretisterone acetato.
